Новая молекулярная теория наркоза Полинга
В. П. Смольников
Из лаборатории анестезиологии (зав. канд. мед. наук В. П. Смольников) Института экспериментальной и клинической онкологии (дир. — Н. Н. Блохин) АМН СССР
Вестник хирургии им И.И. Грекова
Известный американский физик Лайнус Полинг выступил в марте 1961 г. с лекцией, в которой изложил основы своей теории наркоза на молекулярном уровне (Pauling, 1961). Склонность западных ученых видеть в явлениях наркотического сна отражение чисто целлюлярных сдвигов хорошо известна. Н. В. Лазарев (1958) писал: «Можно сделать вывод, что за рубежом, обычно, теория наркоза понимается только как учение о тех физических и химических механизмах, которые лежат в основе возникновения наркоза. О необходимости создать физиологическую теорию наркоза, обычно, нет ни слова». Правда, несколько ниже Н. В. Лазарев добавляет, что, наряду со справедливым подчеркиванием значения физиологической теории наркоза, у некоторых отечественных авторов сквозит тенденция вообще отрицать надобность в биохимических и физико-химических теориях наркоза. Иногда физиологические теории наркоза противопоставляются физико-химическим и биохимическим». Эту точку зрения Н. В. Лазарев считает в принципе неверной.
Полинг начинает свою работу с напоминания, что большой прогресс в соматической и генетической физиологии уже достигнут именно на молекулярном уровне, и считает, что настало время попытаться проникнуть в молекулярные законы сознания, эфемерной и постоянной памяти и наркоза.
Подобная точка зрения не может считаться чрезвычайной. И. П. Павлов в своей 22-й лекции из цикла лекций о работе больших полушарий головного мозга вполне допускал возможность и законность такого метода работы, когда писал: «При научном изучении жизненных явлений есть несколько плоскостей, на которых можно вести это изучение. Можно иметь в виду непременную физико-химическую основу жизненных явлений и методами физики и химии анализировать элементарное жизненное явление. Дальше, считаясь как с фактом с эволюцией живого вещества, можно стараться свести деятельность сложных конструкций живого вещества на свойства элементарных форм его. Наконец, охватывая деятельность сложных конструкций во всем их действительном объеме, можно отыскивать строгие правила этой деятельности или, что то же, констатировать все те условия, которые точно определяют течение деятельности во всех ее моментах и вариациях».
Физиологическая функция не может существовать без анатомического субстрата. Субстрат этот представляет собой агрегат, состоящий из множества клеток, в которых протекают жизненно важные физико-химические процессы. Функциональное изменение, видимое невооруженным глазом, является уже окончательным, клиническим результатом – например наступление наркотического сна - каких-то очень тонких физико-химических изменений, протекающих на молекулярном уровне.
Для себя Полинг выбрал один из стереохимических методов, а именно - метод изучения структуры решетчатых микрокристаллов при помощи феномена диффракции рентгеновских лучей, описанный Лауэ и Фридрихом еще в 1912 г. Этот метод позволил Полингу сделать много рентгеновских снимков микрокристаллов анестетиков, выяснить их структуру, выяснить очень важный для его гипотезы факт, что анестетики в живом организме образуют нестойкие соединения с молекулами воды, так называемые решетчатые кристаллы гидратов анестетиков.
Полинг экспериментировал с очень большим количеством анестетиков (хлороформ, флюотан, эфир, этилен, тетрахлористый углерод, ксилол, сероводород, аргон, криптон, ксенон, закись азота, углекислота, циклопропан, азот), с каждым в отдельности и комбинируя их между собой. Он смог измерить расстояния между молекулами воды и атомами или молекулами анестетиков, образовавших гидраты.
В результате этой работы он выдвинул следующую гипотезу. В основе сознания, памяти, естественного сна, наркоза лежит анатомический субстрат (мозг, нейроны, синапсы) и возбуждающий механизм. Какова природа этого возбуждающего механизма, где находится его центр (кора? ретикулярная формация?)? Полинг эти вопросы не затрагивает и анализировать не пытается. Он предполагает, что возбуждающий механизм создает электрические колебания как в нервной системе, так возможно и во всех жидкостях организма. Природа этих электрических колебаний неизвестна. Они очень грубо и нечетко выявляют себя на электроэнцефалографической кривой. Потеря сознания (сон, наркоз) может возникнуть или в результате понижения активности возбуждающего механизма, или в результате импеданса, или от их сочетанного действия. Он предполагает, что естественный сон возникает от угнетения возбуждающего механизма. Предположение звучит логично, поскольку человек засыпает, не принимая никаких снотворных. А наркотический сон, по Полингу, вызывается импедансом.
Полинг далее предполагает, что микрокристаллы гидратов анестетиков входят в контакт с электрически заряженными боковыми цепочками белков, попадают в нервные синапсы и создают такой мощный импеданс электрическим колебаниям, что наступает наркотический сон. Он высказывает предположение, ничем его не подкрепляя, что микрокристаллы гидратов могут также мешать активности каталитических ферментов.
Микрокристаллы эти очень похожи на микрокристаллы обыкновенного льда. Они создают пятиугольные додекаедры, тетракаидекаедры с 2 шестиугольными и 12 пятиугольными гранями, и гексакаидекаедры. Эти решетчатые кристаллы воды имеют внутри пустые камеры, внутрь которых и попадают атомы или молекулы анестетиков. Каждый микрокристалл состоит из нескольких различных кристаллов.
Полинг высказывает предположение, что так как мы имеем дело с гидратами и так как мозг содержит 78% воды и лишь 12% липоидов, то следует думать, что наркотический эффект зависит не от жировой, а от водной фазы системы. Это наталкивает его на следующий, весьма интересный вывод. Так как живой организм состоит главным образом из воды, то микрокристаллы гидратов должны образоваться везде, а не только в центральной нервной системе.
До сих пор мы знали два вида обезболивания - общее и местное. При общем обезболивании происходит угнетение центральной нервной системы. Все теории наркоза, кроме теорий местного обезболивания, изучали именно этот вид обезболивания. При местном обезболивании местный анестетик пресекает афферентные болевые импульсы, и теории Местного обезболивания изучают именно этот фармакодинамический эффект.
Полинг фактически выдвигает новую концепцию генерализованного наркоза. Микрокристаллы гидратов образуются везде, проникают во все нервные синапсы и во все ткани и создают импеданс повсюду. Эта гипотеза объясняет, хотя сам Полинг об этом и не говорит, анальгезию по Артузио. Количество нервных синапсов в любой, взятой отдельно, конечности меньше, чем в головном мозге. Поэтому естественно, что потребуется меньшее количество микрокристаллов для создания импеданса в конечности, чем в центральной нервной системе, а следовательно, и обезболивание в конечности наступит раньше, чем наркотический сон.
Из концепции генерализованного наркоза следует сделать вывод, что всякий наркоз является одновременно как местным, так и общим обезболиванием. А тот факт, что местный анальгезический эффект непременно появляется раньше наркотического сна, является ответом на неверное утверждение, что поверхностный наркоз опасен. Прежде чем поверхностный наркоз наступил, у больного уже имеется генерализованное местное обезболивание.
Вторым принципиально важным фактом в теории Полинга является то, что комбинация нескольких анестетиков, например двух, всегда лучше, то есть более анальгезична, чем применение одного анестетика. Например, пентотал со смесью Шэйна лучше, чем наркоз одним флюстаном. Это следует из изучения температуры распада микрокристаллов.
Решетчатые микрокристаллы гидратов очень нестойки и разрушаются в организме чрезвычайно быстро, что и заставляет непрерывно подавать больному ингаляционный анестетик. Например, хлорид метила является наркотиком для теплокровных при парциальном давлении в 0,14 атмосферы и при температуре в 37°, но кристаллы его гидрата нестабильны при 37°, если не увеличить давление до 40 атмосфер. Чтобы объяснить существование микрокристаллов гидратов в организме, следует предположить, что организм располагает какими-то другими факторами, которые играют роль стабилизаторов. Полинг предполагает, что боковые цепочки белковых молекул и электролиты могут играть эту роль.
Кроме того, совместное применение двух анестетиков сильно увеличивает температуру распада гидратов. Например, ксенон при давлении в 1 атмосферу увеличивает температуру распада гидрата хлороформа почти на 15°. Такое же увеличение температуры распада он на шел и у целого ряда других анестетиков (флюотан, сероводород и т. д.). Причем при совместном применении двух анестетиков температура рас пала может увеличиваться на 20°, то есть походить очень близко к нормальной температуре тела.
Этот факт объясняет, почему при глубокой гибернации возможно выключение анестетика. То количество анестетика, которое больной получил в начале гибернации, образует при низкой температуре тела очень стойкие микрокристаллы, которые, по-видимому, не разрушаются в течение всего периода охлаждения.
С другой стороны, становится понятным, почему малое количество тиопентала, данное для вводного наркоза, которое само по себе дает наркотический сон в течение 3-4 минут, может быть продолжено на любое количество времени, любой слабой смесью газообразного или парообразного анестетика, которая сама по себе также не в состояния вызвать достаточный наркотический сон. Это так называемый эффект Шэйна (З. В. Волкова, В. П. Смольников, 1962; 3. В. Волкова, 1969 Л. Н. Буачидзе, В. П. Смольников, 1962).
Мы считаем, что эффект пролонгации действия тиопентала, который наблюдал Шейн и над которым мы работаем с 1985 г., не частный случай, а общий закон. Сейчас его можно сформулировать следующим образом: эффект Шейна возможно получить с любым жидким анестетиком и с любым газообразным анестетиком, который способен, вызвать наркоз при давлении в 1 атмосферу. Это исключает такие анестетики, как аргон неон и т.д. (Л. Н. Буачидзе, В.П. Смольников, 1962). По-видимому, совместное применение двух анестетиков ведет к созданию более стойких микрокристаллов гидратов.
Генерализованное действие анестетиков подозревалось и раньше. Например, почти сто лет назад Клод Бернар писал, что «анестетик не является специальным ядом нервной системы; он анестезирует все элементы, все ткани, оглушая их, временно блокируя их раздражительность». Но то, что тогда было, главным образом умозрительным выводом, теперь принимает более конкретные формы.
Нам думается, что приведённые выше выводами значение теоретической анестезиологии.
Выводы
1. Теория Полинга предполагает, что анестетики, вступая в организме в связь с молекулами воды, образуют решетчатые микрокристаллы гидратов. Эти микрокристаллы совместно с белковыми молекулами блокируют синапсы и тем самым создают импеданс (помеху) электрическим колебаниям. Клинически это выражается в состоянии наркотического сна.
2. Стабильность микрокристаллов может быть сильно увеличена совместным применением нескольких анестетиков. Этот факт объясняет пролонгирование действия одного анестетика другим - так называемый эффект Шэйна.
ЛИТЕРАТУРА
Буачидзе Л. Н., Смольников В. П. Наркоз ксеноном у человека. Вестн. AMH CCCP, 8, 1962. Волкова З. В. Эффект Шэйна с 3% смесью эфира. Вестн. ΑΜΗ СССР, 8, 1962. Волкова З. В., Смольников В. П. К механизму пролонгирования тиопенталового наркоза смесью Шэйна - Ашмана. Вести, АМН СССР, 8, 1962. -Лазарев Н. В. Общее учение о наркозе и наркотиках. Медгиз, Л., 1958. — Павлов И. П. Лекции о работе больших полушарий головного мозга. Изд. АМН СССР, 1949, стр. 392.
Pauling L. A molecular theory of general anesthesia. Science, 134, 3471, 1941.
A NEW MOLECULAR THEORY OF NARCOSIS SUGGESTED BY PAULING
By V. P. Smolnikov
In the Pauling theory it is supposed that anesthetics interacting in the body with the water molecules form the hydrate latticed microcrystals. The latter together with the protein molecules block synapsis thus impeding electric oscillation. Clinically it is manifested in a state of narcotic sleep.
The stability of microcrystals could be greatly enhanced by the combined use of several anesthetics. This fact explains the prolongation of the effect of one anesthetic by another the so - called Shein effect.
Адрес автора: Москва, А-315, 1-й Балтийский пер., д. 3/25, кв. 49.
https://authors.library.caltech.edu/records/25vpx-scd28/latest?utm_source=chatgpt.com "A Molecular Theory of General Anesthesia: Anesthesia is attributed to the formation in the brain of minute hydrate crystals of the clathrate type"
https://journals.lww.com/10.4103/2045-9912.304227?utm_source=chatgpt.com "Medical Gas Research"
