Механизмы образования желчных камней

Проф. Ю. М. Дедерер, В. И. Прохоров

Клиника общей хирургии (зав. — проф. Ю. М. Дедерер) Алтайского медицинского института, Барнаул

Новая хирургия 1930

Представления о механизме образования желчных камней и патогенезе желчно-каменной болезни за последние десятилетия претерпели существенные изменения. Они были отражены в некоторых обзорах и монографиях отечественных и зарубежных авторов (А. М. Ногаллер и В. Б. Быков; Н. А. Скуя; Wheeler, и др.). Однако прогресс в этой области происходит настолько быстро, что появилась потребность суммировать новые данные. В настоящем обзоре мы приводим наиболее существенные, с нашей точки зрения, работы последнего десятилетия и в виде исключения – более ранние источники.

Классификация. По мере расширения знаний о составе желчных камней большинство авторов стремятся упростить их классификацию. От громоздких, содержащих десятки рубрик классификаций Ашофа, Люткенса, Федорова и других основателей учения о желчнокаменной болезни большинство авторов пришли в настоящее время к подразделению на 2-4 группы. Г. А. Мироненко и Г. А. Юргенсон выделяют 4 группы камней: холестериновые, металло-холестериновые, холестериново-фосфатные, фосфатидно-белковые. Многие авторы (Ingelfinger; Freidman и соавт.; Trotman и Soloway) предлагают классифицировать желчные камни в зависимости от содержания двух их основных компонентов на холестериновые и пигментные, не выделяя группу «смешанных», так как все камни практически являются «смешанными». В последние годы американские авторы к пигментным желчным камням относят все черные и темно-коричневые камни, содержащие менее 25% холестерина, независимо от того, является ли пигмент основным компонентом или нет, и независимо от характера и пропорции остальных составных элементов (Soloway и соавт.).

Этиология и патогенез. Важным достижением последних лет явился значительный прогресс в понимании генеза холестериновых и пигментных желчных камней, механизм образования которых принципиально отличается друг от друга. Это находит отражение и в характере этиологических факторов, способствующих их возникновению. Холестериновые желчные камни в подавляющем большинстве наблюдений встречаются у женщин, причем имеется четкая корреляция между частотой возникно-вения литиаза и числом беременностей. Пигментные желчные камни наблюдаются одинаково часто у представителей обоих полов и не связаны с беременностью (Наrrison-Levy; Miyake; Glenn и соавт.; Jessen). Уже давно и твердо установлена связь ожирения с возникновением холестериновых желчных камней. Такой зависимости не отмечается у больных с пигментными желчными камнями, ⅔ , которых имеют массу ниже нормы (Trotman и Soloway). Больные циррозом печени и гемолитической анемией страдают холелитиазом значительно чаще, чем лица, не имеющие этих заболеваний, причем у них, как правило, образуются пигментные камни. У некоторых этнических групп населения Северной Америки желчные камни возникают очень часто и притом исключительно холестериновые (Mackay). Наоборот, в Японии у жителей сельской местности в подавляющем большинстве наблюдений образуются пигментные камни (Yagi; Maki и соавт.; Kameda). Содержание в пище жиров по-разному влияет на образование холестериновых и пигментных камней. В эксперименте диета с 3% масла или маргарина приводила к образованию только холестериновых камней (Dam и соавт.). Если же содержащуюся в жире олеиновую кислоту заменить линоленовой, холестериновые камни не образовывались, но в 20-60% возникали пигментные желчные камни. Добавление к диете веществ, тормозящих образование холестерина, приводило к образованию пигментных камней в 100% наблюдений (Hashimoto; Tani-тига). Эти факты стали более понятными благодаря изучению патофизиологических механизмов образования холестериновых желчных камней, проведенному Admirand и Small. Авторы продолжили начатые еще в 50-х годах Isakson исследования зависимости растворимости холестерина от концентрации желчных кислот и фосфолипидов (лецитина).

Admiranda Small установили новый и принципиально важный факт: растворимость холестерина в смеси с желчными кислотами и лецитином практически не зависит ни от концентрации раствора (в тех пределах, в которых происходит изменение концентрации желчи в желчном пузыре), пи от примеси белков или слизи, ни от содержания желчных пигментов. Это полностью согласуется с современными данными о форме нахождения в желчи холестерина: последний входит в состав мицелл, снаружи которых находятся молекулы желчных кислот и лецитина, а внутри - молекулы холестерина. Авторы сделали вывод, что ни застой желчи в пузыре, на воспалительные процессы в нем не играют при этом существенной роли, образование холестериновых камней зависит в основном от состава желчи, продуцируемой печенью, Заслугой авторов явилась предложенная ими количественная оценка литогенности желчи. Для этого ими были использованы так называемые треугольные координаты (см. рисунок): если принять общее количество содержания в исследуемой желчи лецитина, холестерина и желчных кислот за 100, то любое их соотношение может быть определено в виде точки внутри треугольника (поскольку сумма координат такой точки всегда будет составлять 100%). Так, например, на рисунке показана точка для соотношения: желчных кислот - 70%, лецитина - 15%. холестерина - 15% (абсолютные количества указанных 3 веществ не учитываются, поскольку изменения концентрации раствора, как указывалось выше, не изменяют их растворимости). После многочисленных экспериментов Admirand и Small определили те взаимоотношения, при которых холестерин остается в растворенном состоянии. На рисунке этот участок очерчен пунктиром и располагается возле нижнего левого угла. Желчь, в которой взаимоотношения 3 основных компонентов находятся вне пределов указанного участка, принято называть литогенной. Работы Admirand и Small явились толчком для многочисленных исследований, посвященных данному вопросу. Вначале многие авторы, подтвердив точность экспериментов Admirand a Small, проведенных in vitro, пытались установить, действительно ли пузырная желчь у больных с желчными камнями всегда перенасыщена холестерином и является ли желчь, выделенная печенью, уже насыщенной холестерином или она становится таковой в желчном пузыре? Первые обстоятельные исследования по этому вопросу были проведены в 1970 г. (Small и Rapo; Vlahcevic и соавт.). Авторы изучили состав желчи, полученной из пузыря и желчных протоков у больных, которым произведена холецистэктомия по поводу желу нокаменной болезни и у которых имелись камин, состоявшие в основном из холестерина. Они показали, что перенасыщенной холестеролом была уже желчь, поступившая из печени, и, таким образом, камни образовывались вследствие продукция патологической желчи печенью, а не образованием таковой в желчном пузыре. Эти данные были подтверждены работами, проведенными в последующие годы (Масkау и соавт.; Small, Wood и соавт.; Bouchier). Ввиду того что использование треугольной системы координат в практической деятельности представляется громоздким, ряд авторов предложи ли так называемые индексы литогенности. По Metzger и соавт., индекс литогенности (ИЛ) высчитывают следующим образом:

где Хиссл - количество холестерина, растворенного в данной желчи; Хмакс симальное количество холестерина, которое может быть растворено при данном соотношении желчных кислот и лецитина. Аналогичный индекс был предложен несколько позже Swell и соавт. Зависимость образования холестериновых камней от литогенности желчи была подтверждена эпидемиологическими исследованиями и экспериментами на животных. Admirand и Small собрали данные, показывающие четкую корреляцию между частотой желчнокаменной болезни и степенью литогенности желчи у различных этнических групп. У молодых женщин-индианок североамериканских племен был самый высокий индекс литогенности, они весьма часто болели желчнокаменной болезнью. В то же время у представителей африканского племени масаи, которые желчнокаменной болезнью не болеют, наиболее низкий уровень насыщения желчи холестерином. Эти же исследователи приводят данные об изучении образования камней у различных видов млекопитающих: животные, у которых камни спонтанно не образуются и могут быть с трудом вызваны применением специальной диеты (собаки, свиньи), секретируют желчь с низким индексом литогенности. Хомяк продуцирует желчь с индексом литогенности 80-90%, и хотя спонтанного образования камней у этих животных не наблюдалось, они легко могут быть вызваны изменением дне ты. Павианы выделяют желчь с высоким содержанием холестерина, близким к границе растворимости: у них нередко происходит спонтанное образование камней без применения специальной диеты.

Уменьшение количества выделяемых печенью желчных кислот может быть вызвано особенностями липидного метаболизма, уменьшением всасывания их в кишечнике, депонированием их в желчном пузыре и рядом других причин. Радиоизотопные исследования общего количества желчных кислот, участвующих в печеночно-кишечной циркуляции (пул желчных кислот), показали, что у большинства больных желчно-каменной болезнью оно уменьшено (Arnesjö и Stahl; Danzinger и соавт.), причем уменьшение пула предшествует возникновению камней (Bell и соавт.; Heaton и Read). Уменьшением пула желчных кислот вследствие застоя желчи в пузыре может быть объяснена большая частота возникновения камней у беременных женщин (Nilsson) и принимавших большое количество противозачаточных гормональных препаратов (Lynn). поскольку, как известно, женские половые гормоны вызывают стаз желчи в пузыре. При ухудшении всасывания желчных кислот циркуляция их также уменьшается, а частота образования холестериновых камней увеличивается, что особенно четко выявляется у больных, перенесших резекцию подвздошной кишки (Abaurre и соавт.). Интересно отметить, что после холецистэктомии литогенность желчи значительно уменьшается или исчезает (Shaffer и соавт.; Simmons и соавт.; Smith и соавт., Small), поскольку при отсутствии желчного пузыря поступление желчи в кишечник увеличивается. Таким образом, роль литогенности желчи в генезе холестериновых камней в настоящее время не вызывает сомнений, хотя при этом имеют значение и Другие факторы, на которых мы остановимся ниже. Новые данные получены и при изучении механизмов образования пигментных желчных камней, в частности о роли в этом процессе свободного билирубина. После работ Bollman считалось, что желчь не содержит свободного билирубина (А. С. Саратиков; Fevery и соавт.; Thompson; Hofmann и соавт.; Kuenzle и соавт.; Royer), однако многими исследователями в последнее время (Ostrow и Murphy; Inine; Boonyapisit и соавт.; Fevery и соавт.; Heirwegh и соавт.; Cole и соавт.; Hofman и соавт.; Schalm и соавт.; Lund и Jacobsen; Tenhunen; Sakamoto) было доказано, что это не так. Подтверждением возможности выделения свободного билирубина в желчь является обнаружение его в желчи больных с синдромом Криглер -Наджара (Fevery и соавт.; Callahan и соавт.; Schmid и Hammaker) и у крыс линии Gunn, гепатоциты которых не могут конъюгировать билирубин (Ноfman и соавт.; Schmid; Billing и соавт.; Callahan; Ostrow и соавт.). У больных с повышенным гемолизом и имеющих желчные камни количество свободного билирубина в пузырной желчи оказалось значительно повышенным (Fevery и соавт.; Boonyapisit и соавт.; Shull и соавт.). Свободный билирубин очень плохо растворим в воде: в тех пределах рН, которые встречаются в желчи, всего 1 мг в 1 л (Brodersen; Devers и соавт.). В нормальной желчи концентрация его значительно превышает эту цифру (Inoue: Boonyapisit и соавт.; Fevery и соавт.; Heirwegh и соавт.: Cole и соавт.; Hofmann и соавт.; Ostrow; Lund: Jacobsen; Tenhunen; Sakamoto), тем не менее обычно в осадок он не выпадает. Это можно объяснить тем, что свободный билирубин, как и конъюгированный, образует макромолекулярные комплексы с желчными кислотами (Devers и соавт.; Pederson; Verschure и соавт.; Bouchier; Ostrow; Yamamoto). Таким образом, для понимания причин образования пигментных камней необходимо было исследовать условия, при которых происходит выпадение в осадок солей билирубина. Такая попытка была сделана Maki. Основываясь на том, что в отличие от конъюгированного билирубина кальциевая соль свободного билирубина нерастворима в воде (Trotman и соавт.), Maki предположил, что именно с выпадением этой соли начинается процесс образования пигментных желчных камней. Это подтверждается также тем, что билирубинат кальция является их основным пигментом (Borgen; Larsson; Toyoda), а количество кальция увеличивается в отключенном желчном пузыре и при воспалительных процессах в нем (Nakayama; Van der Linden; Tera; Hashimoto). Было также показано, что при экспериментальном остром холецистите желчные кислоты могут всасываться стенками желчного пузыря, а свободный билирубин - нет (Ostrow). Увеличение концентрации свободного билирубина в желчи больных пигментными желчными камнями Maki объясняет образованием его из конъюгированного билирубина в результате действия на последний бактериальной β-глюкоронидазы. Действительно, у больных с пигментными желчными камнями количество свободного билирубина в пузырной желчи было увеличено, а желчь была инфицирована. E coli (Nakamura; Maki; Miyake), которая способна продуцировать β-глюкоронидазу. В эксперименте связанный билирубин спонтанно не расщепляется с образованием неконъюгированного билирубина, в присутствии же β -глюкоронидазы эта реакция легко происходила (Ostrow и Murphy; Heirwegh и соавт.; Thompson, Hofmann и соавт.: Tenhunen). Инкубация инфицированной желчи больных с пигментными камнями или нормальной желчи с пигментными камнями или нормальной желчи с добавлением β-глюкоронидазы приводила к выпадению билирубината кальция (Saiton). Результаты работ Макі. проводившихся в Японии, отличаются от данных североамериканских авторов, согласно которым желчь больных при пигментных желчных камнях стерильна, если желчный пузырь не отключен и если нет его воспаления (Вооnyapisit и соавт.: Goswitz). По мнению ряда американских авторов, гидролиз конъюгированного билирубина с образованием свободной его формы происходит не в результате инфицирования E. coli, а за счет выделения ферментов из эпителиальных клеток слизистой оболочки желчного пузыря (Ballantyne; Soloway). Приведенные исследования, несомненно, расширили ваши представления о механизме образования холестериновых и пигментных желчных камней, однако вряд ли можно считать проблему в целом уже решенной. По-видимому, как теория образования холестериновых желчных камней, сформулированная Admirand и Small, так и взгляды Maki и его последователей значительно упрощают действительно существующие сложные механизмы. Так, например, теория образования холестериновых камней не учитывает тот хорошо известный факт, что значительная часть их имеет центр - обычно пигментный и белковую основу (Womack; Boysen; Bogren; Cesnik). По данным ряда авторов (Matsuhiro; Sutor), белки, относящиеся к группе гликопротеидов, обнаруживаются в центре всех, как холестериновых, так и пигментных, желчных камней. Гликопротеиды обнаруживаются и в других участках камней, образуя их ретикулярную основу. О роли гликопротеидов говорит и тот факт, что секреция их увеличивается при перевязке d. cysticus в эксперименте (Womack и соавт. King и Воусе), при литогенной диете (Matsushiro и соавт.: Womack). у больных с холелитиазом (Hardwicke и соавт.; Maki и соавт.).

Для выяснения механизма образования пигментного центра и роли белков в процессах камнеобразования, очевидно, необходимы дальнейшие исследования.