Проблема пересадки органов

Член-корреспондент Академии медицинских наук СССР проф. А. А. Вишневский, проф. П. Н. Мазаев, доцент П. М. Чепов, кандидат медицинских наук Ю. Я. Грицман, кандидат медицинских наук М. И. Шрайбер

Из Института хирургии имени А. В. Вишневского Академии медицинских наук СССР

Хирургия 1952

Восстановительная хирургия, которую с полным основанием многие называют хирургией будущего, в течение тысячелетий развивалась преимущественно как хирургия реконструктивная. Даже самые блестящие операции восстановления утраченных органов заключались в основном только в приспособлении тех или иных тканей организма больного человека, для выполнения новых функций, этим тканям обычно не свойственных. Так обстоит дело с операциями создания искусственного пищевода из тонкой кишки или кожи, восстановления мочевого пузыря, влагалища и многими другими. Таким образом, для устранения дефекта жизненно важного органа прибегают к операциям, которые, с одной стороны, нарушают анатомию и функцию других частей тела, а с другой – далеко не всегда дают полное восстановление утраченного органа и его функции.

Портрет А.А. Вишневского (из PDF-статьи, Fig.1)

В последние годы с успехом используются с целью замещения дефектов консервированные или иным образом обработанные ткани от трупов пересаживают хрящ, роговину, кость, сегменты крупных сосудов и т.д. Однако и эти успехи пластической хирургии еще не решают полностью ее основных задач, так как истинное ее развитие будет лишь тогда, когда хирурги непосредственно перейдут к проблеме пересадки и приживления целых функционирующих органов (почек, перспективы легких, сердца). В связи с этим возникает новая отрасль науки, перспективы развития которой поистине беспредельны.

Центр хирургии им. Вишневского — по территории (1972, RussiaInPhoto)

Работы по пересадки органов с восстановлением в них кровообращения продолжаются в экспериментах на животных со времени разработки техники сосудистого шва, т.е. примерно на протяжении 50 лет. Анализ огромного количества опытов, произведённых учеными разных стран в течение этих десятилетий, показывает, что проблема оказалась весьма сложной как в техническом, так и в биологическом смысле. Постоянные неудачи гомопересадок т.е. пересадок органов от одного организма к другому, объяснялись реакциями иммунитета, биохимической несовместимостью, «генетическим различием» и многими другими причинами. Обычно каждую из этих гипотез принимали за истинную теорию, не обосновывая ее достаточным количеством фактов.

Вплоть до 1950 г. иностранные работы по этому вопросу поражают бедностью документации и отсутствием какой-либо руководящей идеи в исследованиях.

А.А. Вишневский оперирует, Институт хирургии им. А.В. Вишневского (1948, ТАСС / RussiaInPhoto)

Такое положение дела привело к формированию двух противоположных точек зрения, каждая из которых по существу не может быть признана правильной. Согласно одной из них, гомопересадки вообще принципиально невозможны. Эту точку зрения защищали Лексер, Гепфнер и ряд других иностранных хирургов. Согласно другой точке зрения (Лэвлер, Вест, Макхалти, Кленси, Марфи и др.), проблема пересадки является чисто технической и только несовершенство техники операций объясняет неуспех многочисленных попыток пересадки органов от животного к животному. Все же следует подчеркнуть, что работы представителей этого направления имеют объективно большее значение так как многие технические детали такого рода вмешательств еще изучены.

Среди исследований, приближающих нас к разрешению технических задач проблемы пересадки органов, необходимо отметить эксперименты сотрудника Института хирургии имени А. В. Вишневского, В. П. Демихова.

В. П. Демихов разработал на собаках метод пересадки серди и легкого. Сущность его метода заключается в системе определенной последовательности выключения и включения основных кровеносных сосудов, дающей возможность сохранить кровообращение в жизненных важных органах. Этому методу предшествовала разработка В. П. Демиховым своей модификации сердечно-легочного препарата. Однако и при столь высокоразвитой технике оперативных вмешательств сроки жизни животных не превышали 6-7 дней, так что говорить о разрешении этой проблемы хотя бы даже в эксперименте еще преждевременно.

Большим достижением советской науки и техники, имеющим серьезное значение для проблемы пересадки органов, явился созданный инженером В. Ф. Гудовым аппарат для сшивания кровеносных сосудов. Однако и здесь необходимо отметить, что прибор для сосудистого шва, облегчая технику пересадки органов, играет в разрешении этой важной задачи не основную, а лишь подчиненную роль.

Отдавая должное необходимости решения технических вопросов, (мы считаем проблему пересадки органов проблемой биологической) которая не может быть полностью разрешена лишь на путях одних технических достижений.

До последнего времени не было исчерпывающего ответа на вопрос о различной судьбе в организме реципиента ауто- и гомотрансплантатов. С одной стороны, имелись единичные опыты, показывавшие, что отдельные ткани, например, роговица, хрящ (В. Н. Филатов, Т. П. Виноградова), хорошо приживают в условиях гомопластики. В литературе имеются указания даже на приживление в отдельных случаях целых органов: почки в опытах Карреля, яичников в опытах Кабака, конечности у крысы в опытах А. Г. Лапчинского и ряд других.

В то же время подавляющее большинство экспериментов говорит об обратном, т.е. о том, что аутопластически пересаженные органы приживают  а гомопластически не приживают, даже при технически идеально выполненной операции. Паркиссон и Вудворт в 1947 г. наблюдали при гомопластике почек превращение пересаженного органа в желатиноподобную массу на 10-й день, несмотря на полное сохранение кровообращения. Проф. Г. М. Шпуга, который произвел более сотни успешных аутопластик почки, до сих пор ни разу не добился приживления гомопластически пересаженной почки у собаки. П. Н. Мазаев и П. М. Чепов успешно и многократно произвели аутопластику конечности у собаки, однако гомопластические операции у них оказались также пока неудачными.

Указанные противоречия свидетельствуют о том, что вопрос о различии в судьбе ауто- и гомотрансплантированных органов окончательно не решен.

Для того чтобы составить собственное представление об этом вопросе, Ю. Я. Грицман в Институте хирургии имени А. В. Вишневского поставил специальные эксперименты на собаках. Опыты велись в двух сериях. Первая серия - аутопластическая пересадка почек. Из 15 собак в первый период освоения техники погибло П. У 4 собак пересаженные почки функционируют от 10 месяцев до 1 года и наблюдение за ними продолжается. Интересно, что из 5 последних операций 3 закончились благополучно.

При гистологическом исследовании (Р. А. Хургина) в препарате аутопластически пересаженных почек было обнаружено следующее: основные изменения сводятся к нарушениям кровообращения вследствие тромбоза сосудов в месте сосудистого шва. Помимо этого, имелись изменения межуточной ткани и капсулы, что также связано с техническими дефектами.

Гомопластическая пересадка почек была произведена у нас тем же способом, что и аутопластика, на собаках. У 8 из них наступил некроз почек в первые 2-3 дня после операции вследствие технических дефектов. У 11 собак гомопластически пересаженные почки сохранили жизнеспособность от 5 до 8 суток, после чего их функция прекращалась. При гистологическом исследовании удаленных почек обнаружено следующее: в ранние сроки имеются дегенеративные изменения, в более поздние сроки - тотальный некроз почек, причем в части случаев некроз наступил при полном сохранении проходимости сосудов.

Эти эксперименты совпадают по своим результатам с исследованиями другого сотрудника нашего института П. Н. Мазаева. П. Н. Мазаев производил рентгенологические исследования кровоснабжения, сосудистого тонуса и других гемодинамических показателей, используя метод прижизненной рентгеновазографии и рентгеновазокинематографии у собак с пересаженными конечностями (рис. 1). При аутопластических пересадках конечностей он имел возможность наблюдать картину лимфообращения, восстановления лимфатического тока в определенные сроки после аутопластической пересадки. Удавалось проследить анатомо-функциональную перестройку сосудистой системы. В то же время при гомопластических пересадках процессы перестройки отсутствовали, а через 4-5 дней кровообращение прекращалось, несмотря на безупречное состояние сосудистого шва. Лимфообращение после гомопластических пересадок конечностей у собак не восстанавливалось.

Наряду с этим, следует также отметить, что законченное в 1951 г.  в институте экспериментальное исследование М.И. Шрайбера, заключающееся в аутопластических пересадках суставных концов костей у щенков в периоде роста, показало, что даже такая сравнительно высокодифференцированная ткань, как ростковый хрящ, хорошо восстанавливается после аутопластических пересадок, в то время как опыты с гомопластическими пересадками, как известно, заканчиваются неудачей (рис. 2,3,4).

Таким образом, проведенные нами три большие серии опытов с детальным изучением морфологических и функциональных изменений пересаженных органов с несомненностью показывают, что между ауто- и гомотрансплантацией имеется существенная принципиальная разница.

В чем же здесь дело? На уровне современных знаний мы можем с несомненностью утверждать, что основная роль в судьбе трансплантатов принадлежит иммунологическим реакциям, как это наблюдается всегда, когда в организм высшего животного вводятся чужеродные белки.

Учение об антигенах гласит, что антигенные свойства живого вещества клеток и тканей отражают широкие биологические закономерности, имеющие место в природе. Когда мы считаем, что какое-то живое вещество обладает антигенной способностью по отношению к какому-то организму, это означает прежде всего, что указанное вещество является чужеродным по отношению к организму и отличается по структуре белковых молекул, а также связанных с ними полисахаридов и липоидов. Эти антигенные отношения отражают и являются следствием развития всего живого как в филогенезе, так и в онтогенезе. Таким образом, «...антиген не есть особое вещество, которое имеется в организме и несет специальную антигенную функцию. Напротив, все то, что развивается везде, где есть развивающийся белок, - все это обладает антигенными свойствами по отношению к исходным формам или соседним формам в онтогенезе».

Н. Н. Жуков-Вережников считает, что значение этих закономерностей для проблемы пересадок органов и тканей отчетливо выявляется на примере исключений из общего правила. Сравнительно легко удаются гомопластические пересадки яичника, щитовидных желез, роговицы, хряща и некоторых других тканей. При этом оказывается, что как раз именно в этих органах антигенная структура достаточно гомогенна и мало отличается не только внутри видов, но и между отдельными видами.

Переходя к деталям иммунологической стороны дела, необходимо отметить, что имеются и твердо установлены типовые, видовые и индивидуальные антигены. При этом важно указать, что эти антигены, согласно новейшим данным (П. М. Косяков, Г. П. Трибулев), имеются во всех без исключения клетках и тканях организма. Индивидуальные антигены, тонко отличающие один индивидуум от другого, не укладываются в понятие типовых антигенов.

Из сказанного следует, что вопрос о совместимости тканей может и должен иметь ту же прочную иммунологическую основу, которую имеет вопрос о переливании крови.

Следовательно, первая задача, которая стоит перед исследователями проблемы пересадки органов, заключается в том, что необходимо самым подробным образом исследовать антигенный профиль донора и реципиента. Необходимо учитывать групповые, типовые и индивидуальные антигены, резус-фактор и т. д.

Рис. 1. Рентгеновазограмма пересаженной и приживленной конечности собаки через 6 месяцев после операции. Проходимость сосудов не нарушена. На месте распила структура костей восстановилась.

Рис. 2. Частичное замещение резецированного конца лучевой кости щенка ауто-трансплантатом из малоберцовой кости.

Рис. 3. Та же конечность, что и на рис. 2 через 3 месяца. Почти полное заполнение дефекта благодаря росту трансплантата в длинну и толщину.

Рис. 4. Микрофотограмма. Ростковый хрящ трансплантата (восстановившийся после пересадки).

Однако такой подход к решению проблемы крайне труден. Действительно, для того чтобы полностью изучить антигенную характеристику подопытной пары собак, специалисту-иммунологу требуется не менее одного года. Подсчеты возможного совпадения антигенной структуры клеток у двух особей, произведенные Н. Н. Жуковым-Вережниковым, показывают, что подходящие пары должны встречаться весьма редко. Таким образом, простой подбор иммунологически родственных особей в жизни является чрезвычайно трудным.

Вторая возможность, как нам кажется, заключается в искусственном устранении соответствующих антигенов в тканях донора или в блокировании антител организма реципиента по мере их нарастания. Решение этой задачи весьма вероятно, и мы намерены идти в своих исследованиях именно по этому пути.

Здесь существенными являются два момента. Наши советские иммунологи считают, что типы биосинтеза, находящие свое выражение в антигенной структуре белков, зависят в значительной мере от деятельности центральной нервной системы. Н. Н. Жуков-Вережников высказал следующее: «Что касается меня, то я прямо связываю разнообразие антигенной структуры у индивидуумов внутри одного и того же вида животных с наличием условных рефлексов; именно с тем, что здесь единство организма и условий жизни осуществляется не путем постоянных связей, как у растений, а путем временных связей, что присуще животному. Растение связано со средой гораздо более постоянными и единообразными связями, чем организм животных, хотя бы потому, что большинство растений неподвижно, а животное, будучи подвижным, т. е. постоянно реагирующим на изменения внешней среды, непрерывно вырабатывало временные связи, позволяющие нормализовать, уравновешивать свои функции».

Отсюда следует, что, поскольку антигенная структура зависит от работы коры головного мозга, мы можем искать пути воздействия на нее, т. е. на эту антигенную структуру, через центральную нервную систему.

Это положение подтверждается тем, что под влиянием некоторых воздействий на нервную систему изменяется характер и сила ответных реакций организма на введение чужеродных белков. Так, в институте было показано изменение реакций иммунитета и аллергии под влиянием медикаментозного сна (И. Я. Учитель) H новокаиновой блокады (А. С. Эрштейн).

Роль различных воздействий на нервную систему в исходе опытов с трансплантацией органов и тканей изучена пока совершенно недостаточно, хотя с точки зрения высказанных взглядов решение этого вопроса должно сыграть существенную роль в разработке проблемы пересадок органов и тканей.

Нам известны только единичные работы, касающиеся влияния удаления симпатических узлов на ход приживления трансплантатов, причем авторы получили противоречивые результаты. Так, А. А. Васильев и Н. В. Жолондзь, В. Н. Шамов и. А. Ю. Созон-Ярошевич отметили, что выключение симпатической иннервации несколько улучшает исходы трансплантаций. Однако при детальном анализе исследований, охватывающих 111 случаев гомотрансплантаций, В. М. Ситенко в 1949 г. пришел к выводу, что десимпатизация не оказывает заметного влияния на судьбу пересаженного яичка у кролика.

Исчерпывающих исследований о влиянии центральной нервной системы на исход трансплантаций мы в литературе вообще не нашли. Между тем вопрос о роли центральной нервной системы при пересадке органов должен стать предметом тщательного исследования.

Таким образом, определяется круг вопросов, которые подлежат рассмотрению, исследованию и решению в ходе изучения всей проблемы-пересадки органов. Эти вопросы сводятся к следующему:

1. Последовательное изучение особенностей регенерации различных тканей (кость, сосуды, лимфатическая система и т. д.).

2. Подробное изучение иммунологического профиля подопытных животных и подбор соответствующих объектов для пересадки.

3. Исследование биохимической сущности процесса гибели гомотрансплантата.

4. Изучение участия коры головного мозга в общей реакции организма на введение в него гомотрансплантата.

5. Наблюдение над регуляцией процессов биосинтеза корой головного мозга и изыскание путей направленного изменения этих процессов через воздействие на центральную нервную систему. (Иначе говоря, надлежит выяснить, можно ли воздействием на кору изменить обмен в наиболее благоприятную для трансплантации сторону.)

6. Подробное изучение по возможности всех регуляторных механизмов, определяющих функции пересаженного органа.

Таковы основные неотложные задачи, которые стоят перед нами при решении проблемы пересадки органов. Важно то, что ряд этих вопросов может решаться в условиях аутотрансплантации, которая хорошо удается на практике. При этом возникает возможность создания новой физиологической методики. Речь идет об использовании аутопластически пересаженного органа как полностью денервированного в качестве объекта физиологического исследования. Действительно, до сих пор решение проблемы кортико-висцеральных связей при участии гуморального звена регуляции, выдвинутой и развитой акад. К. М. Быковым, проводилось на моделях, на которых полнота денервации не всегда была достаточной. При аутопластической пересадке органа денервация его является несомненной. Следовательно, пересаженный орган является по существу единственным объектом для изучения гуморального звена кортико-висцеральной регуляции.

  Столь обширный круг вопросов требует концентрированной и длительной работы большого и опытного коллектива. Поставив перед собой задачу изучения проблемы пересадки органов. Институт хирургии имени А. В. Вишневского Академии медицинских наук СССР подходит к ней постепенно, занимаясь последовательным решением указанных выше вопросов и широко используя аутопластически пересаженные конечности и почки в качестве объектов физиологического исследования.

Переходим к изложению предварительных данных, полученных в результате указанных исследований. Как показали эксперименты на собаках, поставленные А. А. Вишневским, П. Н. Мазаевым и П. М. Чеповым, одномоментная гомопластическая пересадка конечности не дала положительных результатов. В связи с этим возникла необходимость всесторонне изучить изменения в кровеносной и лимфатической системе трансплантатов, подготовленных различными способами. В настоящее время методом рентгеновазолимфографии изучаются в динамике состояние сосудистого тонуса, скорость крово- и лимфотока и проницаемость сосудов в конечностях, пересаживаемых после их консервации. Одновременно мы следим за ходом регенерации костей, мышц и нервов в этих же условиях.

Мы начали исследование по изучению влияния сонного торможения коры головного мозга на исход гомотрансплантации почек у собак. Исходным пунктом этих исследований явились накопившиеся в настоящее время сведения о том, что реактивность организма регулируется и определяется центральной нервной системой, в частности, наблюдения над десенсибилизирующим действием медикаментозного сна (И. Я. Учитель и А. С. Эрштейн).

Исходя из этих предпосылок и учитывая постоянно наблюдающих в нашей клинике факты стимуляции регенеративных процессов во время медикаментозного сна, мы начали ставить опыты по изучению изменений в судьбе гомотрансплантатов почки в условиях медикаментозного сна.

Эти опыты пока поставлены только на 8 собаках-реципиентах. Оба животных (донор и реципиент) усыпляются до операции и затем спят весь период от операции и после нее до конечного результата опыта. Сон вызывается подкожным введением барбамила из расчета 50-70 мг на 1 кг веса собаки. Из 8 операций с технической точки зрения удались 4. Собаки жили 7, 9, 11 и 12 суток при удовлетворительной функции пересаженной почки,

Малое количество опытов не позволяет сделать еще окончательных выводов, но наблюдения за отдельными собаками, которые находились в опыте длительное время, показывают, что во время медикаментозного сна сроки жизнедеятельности гомопластически пересаженных почек несколько удлиняются. При гомопластике у бодрствующих животных почка функционирует нормально 5-6 дней, затем в моче появляется белок, количество которого все время нарастает, и на 7-8-е сутки наступает некроз почки. У З последних собак, находившихся в опыте со сном, эти сроки сдвинулись на 2-4 дня. Однако это только предварительное наблюдение.

Серьезное внимание коллектив Института хирургии имени А. В. Вишневского в настоящее время уделяет изучению функции аутопластически пересаженных органов (конечностей и почек), пытаясь подойти к решению ряда вопросов, доступных освещению только на этой физиологической модели. П. Н. Мазаев и П. М. Чепов впервые применили метод прижизненной рентгеновазолимфографии и рентгеновазо-лимфокинематографии для изучения анатомо-функциональной пере стройки тканей, кровеносных и лимфатических сосудов в аутопластически пересаженной и приживленной конечности у собак.

Применение указанного метода позволило регистрировать на пленке состояние тонуса сосудов, скорость тока крови и лимфы и многие другие данные. В частности, П. Н. Мазаев и П. М. Чепов проследили включение после аутопластики в кровоснабжение тканей «резервной» сосудистой сети, развитие кровеносных и лимфатических коллатералей и постепенную нормализацию проницаемости сосудистых стенок. Кроме того, П. Н. Мазаев в течение 3 лет производит динамическое рентгенологическое наблюдение над процессом регенерации костной ткани в ауто-пластически пересаженной и приживленной конечности.

Другая группа сотрудников института (Ю. Я. Грицман, Ф. В. Мазина) работает над изучением закономерностей в мочеотделительной функции пересаженной почки, используя метод безусловных и условных рефлексов. Основы методики работы по изучению функции пересаженных почек взяты нами из лаборатории, руководимой К. М. Быковым, где велись наблюдения над денервированными почками.

В первой серии этих опытов удалось детально изучить динамику мочеотделения пересаженной почки. Эти исследования показали, что аутопластически пересаженная почка является функционально вполне полноценным органом и что она работает под управлением со стороны коры головного мозга. Импульсы передаются при этом гуморальным путем. Регулирующая роль коры головного мозга на функцию таких почек особенно отчетливо выявилась в опытах с условнорефлекторным мочеотделением. Факт получения условнорефлекторного диуреза на пересаженной почке можно считать твердо установленным. Более того, анализ биохимических данных с помощью формулы Реберга показывает, что в ответной реакции всего организма на воздействие условного раздражителя пересаженная почка участвует активно, так как происходят соответствующие изменения процессов фильтрации и реабсорбции.

Таким образом, применение метода условных рефлексов позволило установить, что после пересадки собаке на шею ее собственной почки кортико-висцеральная связь не обрывается, а продолжает осуществляться путем гуморальной передачи импульсов.

Пересаженный орган сап как физиологическая экспериментальная модель позволяет поставить и решить ряд таких проблем, которые не могли быть решены ранее другими методами.

Так, например, до сих пор вопрос о центральной регуляции ферментативных функций органов и тканей оставался открытым, так как не было известно путей для его изучения. В литературе имелись только отдельные указания на возможность такой регуляции, основанные на косвенных показателях (работа Р. П. Ольнянской из лаборатории, руководимой К. М. Быковым, по изменениям основного обмена). Для исследования этого вопроса А. А. Вишневским, А. С. Кониковой, Ю. Я. Грицманом, Ф.В. Мазиной в качестве физиологического объекта были взяты собаки с аутопластически пересаженными почками. Эта работа позволила установить следующее. Известно, что в организме собаки синтез гиппуровой кислоты из введенного бензойнокислого натрия осуществляется почками. Эта реакция протекает вследствие деятельности специального фермента. При опытах на собаках оказалось, что пересаженная почка при наличии второй, непересаженной почки гиппуровую кислоту не выделяет, а вся эта функция полностью осуществляется не пересаженной почкой. Удаление непересаженной почки приводит к тому, что функция выделения гиппуровой кислоты пересаженной почки полностью восстанавливается.

Этот факт, конечно, не может произойти без регулирующего влияния центральной нервной системы. Кроме того, эти опыты показали, что одна пересаженная почка является функционально более полноценной, чем пересаженная почка у собаки, имеющей вторую - интактную - почку.

Этот пример показывает, что использование пересаженной почки в качестве объекта физиологического исследования позволяет, с одной стороны, решать сложные биологические задачи, а с другой гораздо шире раскрывать особенности функции пересаженного органа.

Из сказанного видно, что проблема пересадок целых функционирующих органов находится на пороге ее разрешения. Успешно разрабатываются как технические, так и биологические стороны этой проблемы. Мы твердо убеждены в том, что комплексная работа хирургов-экспериментаторов с физиологами, иммунологами, морфологами и биохимиками, а также правильный подход к решению этой проблемы с позиций павловского и мичуринского учения обеспечат успешное завершение многолетних работ по пересадкам органов. Это и есть та область знания, где мы меньше всего можем «ждать милостей от природы» и где мы обязаны их в краткий срок взять сами.)